(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶
拉米夫定(Lamivudine)
CAS: 134678-17-4;131086-21-0
化学式: C8H11N3O3S
性质
从甲醇一乙酸乙酯得白色固体。[a]21 -1320（c -1.08．甲醇）。或从沸乙醇结晶，熔点160～162℃。-135。(c=0.38，甲醇)。
制法
将5一乙酰氧基-2-（二苯基叔丁基硅氧甲基）一1.3一氧硫杂环戊烷和4一乙酰氨基-2-三甲基硅氧基嘧啶溶于二氯乙烷，在Lewis酸催化下缩合，再以氨一甲醇水解脱去乙酰基，最后在四氢呋喃中，以四正丁基氟化铵水解脱去三甲基硅基，即得到拉米夫定。
用途
1995年上市。是近年新上市的一种抗乙肝病毒新药。拉米夫定作为一种新的核苷类似物被广泛接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。在中国上市后的商品名为贺普丁。
| 中文名 | 拉米夫定 |
| 英文名 | Lamivudine |
| 别名 | 拉米夫定 拉美呋定 拉米呋啶 拉米夫定原料药 拉美呋定杂质A 湖北拉米夫定原料药 拉米夫定溶液混合物A 拉米呋啶, 核苷类似物,是逆转录酶抑制剂 (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮 (-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 |
| 英文别名 | 3TC Epivir GR109714X (-)NGPB-21 Lamivudine (-)-BCH-189 cis-Lamivudine LaMivudine-13C-d2 LaMivudine(Epivir) (2R-cis)-4-amino-1- 2'-Deoxy-3'-thiacytidine 3'-thia-2',3'-dideoxcytidine (-)-2¢-deoxy-3¢-thiacytidine (-) 2'-Deoxy-3'-thiacytidine 3¢-thia-2¢,3¢-dideoxycytidine (-)-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cystosine 3TC(-)-1-[(2R,5S)-2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine 4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one 4-AMino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxyMethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyriMidinone 4-AMino-1-((2R,5S)-2-(hydroxyMethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)pyriMidin-2(1H)-one 4-amino-1-[(2S,5R)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one (2R-cis)-4-Amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone 2(1H)-Pyrimidinone,4-amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-,(2R-cis)- |
| CAS | 134678-17-4 131086-21-0 |
| EINECS | 603-844-3 |
| 化学式 | C8H11N3O3S |
| 分子量 | 229.26 |
| InChI | InChI=1/C8H11N3O3S/c9-5-1-2-11(8(13)10-5)6-4-15-7(3-12)14-6/h1-2,6-7,12H,3-4H2,(H2,9,10,13)/t6-,7+/m1/s1 |
| InChIKey | JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N |
| 密度 | 1.73±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 熔点 | 177 °C |
| 沸点 | 475.4±55.0 °C(Predicted) |
| 比旋光度 | D21 -135° (c = 0.38 in methanol) |
| 闪点 | 9℃ |
| 水溶性 | 70g/L(temperature not stated) |
| 蒸汽压 | 4.91E-11mmHg at 25°C |
| 溶解度 | 水: 可溶性10mg/mL，澄清 |
| 折射率 | -142 ° (C=1, MeOH) |
| 酸度系数 | 13.83±0.10(Predicted) |
| 存储条件 | 2-8°C |
| 稳定性 | 从提供的购买之日起稳定2年。DMSO中的溶液可以在-20 °C下储存长达1个月。 |
| 外观 | 粉末 |
| 颜色 | white to beige |
| Merck | 14,5352 |
| 物化性质 | 从甲醇-乙酸乙酯得白色固体。[α]D21-132°(C=1.08，甲醇)。或从沸乙醇结晶，熔点160～162℃。[α]D21-135°(C=0.38，甲醇)。 |
| MDL号 | MFCD00869739 |
| 风险术语 | R63 - 可能有对胎儿造成伤害的危险。 R36/37/38 - 刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。 |
| 安全术语 | S26 - 不慎与眼睛接触后，请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。 S36 - 穿戴适当的防护服。 |
| 危险品运输编号 | UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution |
| WGK Germany | 3 |
| RTECS | UW7361333 |
| 海关编号 | 29349990 |
| 上游原料 | 氯乙烷 高碘酸钠 溴代乙醛缩二乙醇 胞嘧啶 |
| 参考资料 展开查看 | 1. 龚红菲 庞富华 芮莹 等. 3种抗HBV核苷(酸)类似物体外抗乙肝病毒作用[J]. 实验技术与管理 2019 036(009):45-48 56. 2. 安琼 杨建霞 赵秀丽 等. 响应面优化浊点萃取联合HILIC测定大鼠血清中四种抗艾滋病药[J]. 中山大学学报（医学版） 2020 041(001):P.149-160. 3. [IF=7.963] Chenzhi Hou et al."Estimating the prevalence of hepatitis B by wastewater-based epidemiology in 19 cities in China."Sci Total Environ. 2020 Oct;740:139696 |
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 拓展阅读
目前公认有效的抗HBV治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定为代表的新一代核苷类似物。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗代。
最近美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡、中国香港等国家和地区先后批准了阿德福韦(adefovir)上市，为治疗慢慢性乙型肝炎增添了新的希望。随着拉米夫定临床广泛应用，同时也遇到一些与以往治疗类似的问题，如持续应答率不满意、部分病人停药后复发、需长期用药和耐药变异等。
1999年以来中国先后制定或列新的《拉米夫定临床应用指导意见》和《拉米夫定临床应用专家共识》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用。在此基础上，根据国内应用拉米夫定的最新经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南，结合国内外最新文献对《2003年拉米夫定临床应用专家共识》进行更新，为中国临床医生提供进一步的参考。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 性质
可信数据
从甲醇一乙酸乙酯得白色固体。[a]21 -1320（c -1.08．甲醇）。或从沸乙醇结晶，熔点160～162℃。-135。(c=0.38，甲醇)。
最后更新：2024-01-02 23:10:35
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 制法
可信数据
将5一乙酰氧基-2-（二苯基叔丁基硅氧甲基）一1.3一氧硫杂环戊烷和4一乙酰氨基-2-三甲基硅氧基嘧啶溶于二氯乙烷，在Lewis酸催化下缩合，再以氨一甲醇水解脱去乙酰基，最后在四氢呋喃中，以四正丁基氟化铵水解脱去三甲基硅基，即得到拉米夫定。
最后更新：2022-01-01 09:08:12
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 标准
可信数据
本品为（一）-1-[(2R，5S)-2-(羟甲基) - l，3-氧硫杂环戊烧-5-基] 胞嘧啶。按无水与无溶剂物计算，含拉米夫定(C8H11N303S)应为 97.5%〜102.0%。
最后更新：2024-01-02 23:10:35
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 性状
可信数据
- 本品为白色或类白色结晶性粉末。
- 本品在水中溶解，在甲醇中略溶。
熔点
本品的熔点（通则0612)为174〜179°C。
比旋度
取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含5mg的溶液，依法测定（通则0621)，比旋度为一97°至 -99°。
最后更新：2022-01-01 13:34:40
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 药理毒理及药动学
1、药理毒理
拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。
拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
2、药动学
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1g约1hr左右达血药峰浓度Cmax1.1-1.5μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3L/Kg，平均系统清除率为0.3L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。
拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30mL/分时，才有影响。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 用途
可信数据
1995年上市。是近年新上市的一种抗乙肝病毒新药。拉米夫定作为一种新的核苷类似物被广泛接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。在中国上市后的商品名为贺普丁。
最后更新：2022-01-01 09:08:13
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 鉴别
可信数据
- 本品的红外光吸收图谱应与对照的阁谱（光谱集975图）一致。如不一致，取本品与拉米夫定对照品分别用甲醇溶解，挥发后测定，本品的红外光吸收图谱应与拉米夫定对照品的图谱一致（通则0402)。
- 在拉米夫定对映体检查项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液中拉米夫定峰的保留时间一致。
最后更新：2022-01-01 13:34:41
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 副作用
因应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，甚至终身治疗。该类药物引起的不良反应亦受到广泛关注。动物实验中的致实体瘤的风险困扰着医生和患者。而应用核苷（酸）类似物引起的不良反应的文献报道如肌病、肾毒性、周围神经病、乳酸酸中毒等更是关注的焦点。这些由药物引起的副作用一旦出现却没有及时采取措施，很有可能危及生命。因此，高度重视口服抗病毒药物的安全性，定期检测CK等指标，对坚持长期治疗起着积极的作用。比较4种口服抗病毒药物，其中拉米夫定已上市十年，是用于治疗慢乙肝的口服抗病毒类药物中上市最早的药物，适用人群最广，安全性好。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 检查
可信数据
溶液的颜色
取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含50mg的溶液，照紫外可见分光光度法（通则0401)，用4cm石英吸收池，在440nm的波长处测定，吸光度不得过0.3。
有关物质
取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，再精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。精密称取水杨酸对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中含0.5ug 的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、对照溶液和对照品溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，水杨酸按外标法以峰面积计算不得过0.1 % ，其他各杂质峰面积乘以各自的校正因子后与对照溶液主峰面积进行比较，杂质I 的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3 % ) ;杂质II 的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2% ) ，其他单个杂质的校正峰面积均不得大于对照溶液主峰的面积(0.1 % )，杂质总量不得过0.6 % 。
拉米夫定对映体
取本品适量，加水溶解并稀释制成每lml中约含0.25mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇勻，再精密量取3ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇勻，作为对照溶液。照高效液相色谱法（通则0512)测定，用浐环糊精键合硅胶为填充剂；以0.lmol/ L醋酸铵溶液-甲醇（95:5)为流动相，检测波长为270mn;柱温为15〜30°C，流速为每分钟1.Oml。取拉米夫定分离度混合物A 对照品（含拉米夫定与拉米夫定对映体）约2.5mg，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，取lOul注入液相色谱仪，记录色谱图。拉米夫定峰与拉米夫定对映体峰之间的分离度应不小于1.5。精密量取供试品溶液与对照溶液各lOul，分别注人液相色谱仪，记录色谱图D 供试品溶液的色谱图中拉米夫定对映体峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.3 % ) 。
残留溶剂
甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三乙胺、四氢呋喃与N ，N -二甲基甲酰胺取2-戊酮0.2ml，置100ml量瓶中，用二甲亚砜-水（1:1)稀释至刻度，摇匀，作为内标贮备液，精密量取20ml，置200ml量瓶中，用二甲亚砜-水（1：1)稀释至刻度，摇勻，作为内标溶液；精密称取甲醇300mg、无水乙醇500mg、异丙醇500mg、乙酸乙酯500mg、乙酸异丙酯500mg、二氯甲烷60mg、三乙胺lOOmg、四氢呋喃72mg与N，N-二甲基甲酰胺88mg，置同一200ml量瓶中，用二甲亚砜-水（1:1)稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，精密量取5ml，置50ml量瓶中，精密加人内标贮备液5ml，用二甲亚砜-水(1:1 )稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取本品约0.5g，精密称定，精密加人内标溶液10ml，振摇使溶解，作为供试品溶液。照残留溶剂测定法（通则0861第三法>测定，采用6%氰丙基苯基-94% 甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱（HP -624，0.53mm X 105m，3um 或极性相近），进样口温度为150°C，分流比为10:1，初始柱温为40°C，保持5分钟，然后以每分钟5°C的升温速率升至100°C，再以每分钟10°C的升温速率升至200°C，维持5分钟，载气流速为每分钟5ml，检测器温度为250°C。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1u1，分别注人气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积比值计算，三乙胺不得过0.032% ，其他均应符合规定。
乙醚、正己烷与甲苯精密称
取乙醚500mg、正己烷29mg和甲苯89mg，置同一100ml量瓶中，用N，N -二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用N，N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置顶空瓶中，作为对照品溶液；另取本品约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加人N，N -二甲基乙酰胺5ml，摇匀，作为供试品溶液。照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定，采用6% 氰丙基苯基-94 % 甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱（HP-624 ,0.53m mX 75m, 3um 或极性相近），进样口温度为200°C，分流比为3:1，初始柱温为40°C，保持5分钟，然后以每分钟10°C的升温速率升至200°C，保持5分钟，载气流速为每分钟5ml，检测器温度为250°C，顶空瓶平衡温度为90°C ,平衡时间为30分钟。取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，均应符合规定。
水分
取本品，照水分测定法（通则0832第一法1 )测定，含水分不得过0.2 % 。
炽灼残渣
取本品l.Og ，依法检查（通则0841)，遗留残渣不得过0.1 % 。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
最后更新：2022-01-01 13:34:42
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 适用人群
适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准：
1、HBeAg阳性，HBV DNA阳性（HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。
2、HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。
3、ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L （3.0mg/dL）。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 含量测定
可信数据
照高效液相色谱法（通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Zorbax XDB-C18,4.6mmX 250mm,5um 或效能相当的色谱柱）；以0.O25mol/L醋酸铵溶液（取醋酸铵1.9g，加水900ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至3.8，用水稀释至1000ml)-甲醇(95:5)为流动相；检测波长为277nm;柱温为35°C。取胞嘧啶对照品和尿嘧啶对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中分别含10ug的溶液，作为溶液（1 )。另取拉米夫定分离度混合物B 对照品（包含拉米夫定与杂质II )5mg，置10ml量瓶中，加流动相2ml，振摇使溶解，再精密加人溶液（l)lml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，取10ul注人液相色谱仪，记录色谱图。胞嘧啶、尿嘧啶、杂质II和拉米夫定各峰之间的分离度均应符合要求。
测定法
取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含0.25mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取10u1，注人液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取拉米夫定对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，结果减去拉米夫定对映体的含量，即得。
最后更新：2022-01-01 13:34:43
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 用法用量
口服，成人每次0.1g，每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg，每天一次。12岁后，须用成人剂量100mg每天一次。
疗程，2011年新版《指南》指出：治疗乙肝的总疗程至少应达到2年以上。并且，即使达到停药指征巩固治疗时间越久，患者复发率越低，这与2010年新版中国乙肝防治指南对慢乙肝患者治疗时间意见完全一致。一项关于经治患者用药时间与复发率的调研显示：巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。
服用时间
拉米夫定可以长期服用。拉米夫定是上市时间最久，临床经验最多的抗病毒药物。长期规范的治疗可有效的减少、延缓疾病进展。《指南》指出，乙肝治疗的最终目标是“减少肝硬化、肝癌的发展”。而在乙肝治疗领域内具有里程碑意义的4006的3年研究发现，经过核苷类药物（拉米夫定）治疗32个月后，可以把疾病进展减少55% ，肝癌的发生率减少51%。拉米夫定10年随访结果更是发现：坚持长期口服抗病毒药物的治疗不仅可使肝纤维化得到显著改善，甚至使得部分患者早期肝硬化得到逆转。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 类别
可信数据
抗病毒药。
最后更新：2022-01-01 13:34:43
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 长期服用的副作用
1.服用拉米夫定后，有10%的患者有短暂的淀粉酶和脂肪酶的升高。
2.长期服用后，一般是治疗超过6个月以上的患者，可能会出现HBV病毒DNA聚合酶的变异(常见的称YMDD变异)。但研究也认为，该种情况下继续应用拉米夫定仍有临床疗效。
3.拉米夫定在所有研究过的患者人群中耐受性良好。在二期和三期临床试验中，没有因总剂量增加和疗程的延长而出现相关不良反应的发生率的增加。推荐阅读恩替卡韦。
4.拉米夫定长期治疗可显著延缓HBeAg阳性慢性乙肝患者疾病进展(P<0.005)，减少肝硬化肝癌的发生。有学者研究观察了拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者5年的长期疗效。研究结果显示，拉米夫定可持续抑制病毒复制，持续维持ALT复常，HBeAg血清学转换率随治疗时间的延长而提高，HBeAg血清学转换持续的患者比例为80%。
5.虽然拉米夫定治疗乙肝的效果明显，但采用拉米夫定治疗6个月以上者可以发生乙肝病毒变异。治疗1年后，乙肝病毒变异的发生率为10%~20%，且随着治疗时间的延长，变异出现率升高。
长期服用的不利影响
拉米夫定是核苷类抗病毒药物，主要适用于成年慢性乙肝患者的治疗，可有效抑制病毒的复制，同时促进受损肝细胞的修复与再生。此药有一定的治疗效果，但不宜长期服用，主要是因为：
拉米夫定这种药通常需长期服用，疗程较长，但是很多患者反应，在长期服用此药的过程中会有很多不良问题出现，比如会让患者出现一些不良的症状，如头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、消化不良等等，其实这些不良症状并不是患者们最在意的，因为除此之外，长期服用此药会导致耐药性发生，而且不易停药，因为一旦停药不当，很可能会导致病情再次反弹，严重影响前期的治疗效果，所以有不少患者认为此药不宜长期服用。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 贮藏
可信数据
遮光，密封保存。
最后更新：2022-01-01 13:34:43
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 停药标准
拉米夫定长期治疗后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性，突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后的“反跳” 现象，HBV-DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重，因而服用拉米夫定者不宜突然停药。
停服拉米夫定确实很有讲究，也确实不能随意停用。专家们对停用拉米夫定是这样认识的：1、拉米夫定用药周期较长，至少在18个月以上。
⒉慢性乙肝患者服用拉米夫定1年后，HBeAg转为抗-HBe?HBV-DNA转阴，肝功能正常，症状已消失，还要坚持服用半年，如无变化才考虑停药。
⒊慢性乙肝病人在治疗前HBeAg为阴性，但是，HBV-DNA为阳性，拉米夫定必须服用2年，HBV DNA转阴后可考虑停药。
⒋慢性乙肝病人在服用拉米夫定治疗过程中，如果转氨酶（ALT）明显升高，达到500单位以上，甚至发现黄疸，此时不可轻易停药，应当联合其它抗病毒药（请咨询在线医生），同时联用大剂量胸腺肽和保肝药、对症治疗，直到病情稳定半年后才考虑停药。
⒌服用拉米夫定治疗6个月，转氨酶（ALT）升高<500单位，HBV DNA水平较治疗前高，并持续不降，可考虑停药，或改用其他抗乙肝病毒药（如博尔泰力）治疗。
⒍治疗过程中如果发现乙肝病毒YMDD变异，转氨酶（ALT）轻度升高，此时一边观察，一边继续服药，不必急于停药，病人仍可受益。
拉米夫定停药后是否会复发，这要根据治疗后体内病毒的情况而定。
⒈未完全清除乙肝病毒，停药后易复发。为了防止停药后复发，大家认为延长疗程或可减少复发，因此疗程应为1~2年或更长。如复发，再以拉米夫定治疗，往往仍有效。公认，停药应在e抗原/e抗体血清转阴后继续用药3~6个月，经复查仍为血清转阴，才可停药，总疗程不少于1年。
⒉若乙肝病毒变异，产生耐药性。变异的表现为乙肝病毒DNA由阴性又转为阳性，血清ALT又升高，这种变异发生的时间早者用药半年，迟者几年以后。有报道用药1年中耐药性的发生率为10%~25%，随着用药时间的延长，耐药者也增多。若服用拉米夫定6个月以上，ALT升高，乙肝病毒DNA阳性或滴度增加，应考虑乙肝病毒有变异的可能。但如果ALT高于正常值的5倍以上，且有肝功能恶化，应停用拉米夫定，同时还应寻找能使肝病加剧的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他药物等，还有当心有否其他肝炎病毒感染，或并发肝细胞癌等。如确系乙肝病毒变异所致，可换用其他抗病毒药（如泛昔洛韦），并加强护肝治疗。
如果复发，处理方法为：
⑴用药前详细介绍该药特点和注意事项，在患者承诺遵守医嘱的前提下应用拉米夫定。
⑵用药过程中定期复查肝功能和病毒复制指标，开始服药后15日复查1次肝功能，肝功正常后可2-4个月左右复查1次。HBV-DNA 1-2个月查1次，HBv-DNA转阴后可3个月复查1次。服药后4个月复查HBeAg。一般来说，HBV-DNA和HBeAg转阴后再巩固3个月方可停约。
⑶在病情好转后经常督促患者按时服药，及时消除患者道听途说的所谓“新药”、“特效药”的迷惑，防止患者自行停用拉米夫定改用其他药品，引起病情复发。
⑷在疗程结束时应用干扰素等药序贯治疗，或用苦参素等抗病毒药联合治疗。也可在用拉米夫定的同时配用其他抗病毒药，或配合中药辨证施治，有利于防止或减少复发。
⑸长期应用拉米夫定后少数患者HBv变异，可以考虑改用思替卡书或阿德福韦，据报道对已经产生变异的耐药病毒，二者仍具有良好作用。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 拉米夫定片
可信数据
本品含拉米夫定（C8H11N303S) 应为标示量的90.0% 〜110.0% 。
性状
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
鉴别
- 取本品的细粉适量（约相当于拉米夫定0.3g )，加甲醇5ml，振摇15分钟使拉米夫定溶解，滤过，滤液在缓缓通入氮气的条件下蒸干，残潼的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集975图）一致。如不一致，取拉米夫定对照品同法处理后测定，本品的红外光吸收图谱应与拉米夫定对照品的图谱一致（通则0402)。
- 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间二致。
检査
- 有关物质 取含量测定项下的供试品溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置500ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液;精密称取水杨酸对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中含0.2ug的溶液(0.lg规格）或0.18ug的溶液（0.15g和0.3g规格），作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20u1，分别注人液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至拉米夫定峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，水杨酸按外标法以峰面积计算不得过拉米夫定标示量的0.1% ，其他各已知杂质峰面积乘以各自的校正因子后与对照溶液主峰面积进行比较，杂质I 的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3% ) ;杂质II 的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2 % ) ，其他单个杂质校正峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.1%)，杂质总量不得过0.6 % (各杂质峰的相对保留时间和校正因子见下表）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。
- 溶出度 取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以0.lmol/L 盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含拉米夫定6ug的溶液，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法（通则0401)，在280mn的波长处测定吸光度；另取拉米夫定对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含的溶液，作为对照品溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的85%，应符合规定。
- 其他 应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101)。
含量测定
- 照高效液相色谱法(通则0512)测定。
- 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Zorbax XDB-C18,4.6mmX 250mm, 5um或效能相当的色谱柱）; 以0.025mol/L醋酸铵溶液（取醋酸铵1.9g，加水900ml使溶解，用冰醋酸调节pH 值至3.8，用水稀释至1000ml)-甲醇（95:5)为流动相；柱温35°C;检测波长为277nm.取胞嘧啶对照品与尿嘧啶对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中分别含10ug的溶液，作为溶液(1)。另取拉米夫定分离度混合物B 对照品（含拉米夫定与杂质II )5mg，置10ml量瓶中，加流动相2ml，振摇使溶解，再精密加入溶液（1) lml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，取10u1注人液相色谱仪，记录色谱图。胞嘧啶、尿嘧啶、杂质n 与拉米夫定各峰之间的分离度均应符合要求。
- 测定法 取本品5片，置500ml量瓶中，加水适量，振摇约15分钟，使拉米夫定溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用流动相定量稀释制成每lml中约含拉米夫定0.2mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20u1注入液相色谱仪，记录色谱图；另取拉米夫定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含0.2mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
类别
同拉米夫定。
规格
（1)0.lg (2)0.15g (3)0.3g
贮藏
遮光，密封保存。
最后更新：2022-01-01 13:34:44
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 不适合的对象
自身免疫性肝病。
遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。
骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L（迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 不良反应
1.在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现)。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。
2.多数不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似(详见下表)。最常见的不良事件为不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。
3.在中国进行的2200例IV期临床研究中还观察到以下不良反应：口干1例，全身猩红热样皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重症肝炎住院1例。 在临床活动中的观察：在拉米夫定获准在临床使用期间发现了下列事件。由于这些事件来自一组样本量不详的人群的自愿报告，因此，不能对发生率做出估计。之所以收录这些事件，是因为这些事件的严重性、报告频率、可能与拉米夫定在因果关系或所有这些因素的综合结果。
4.消化系统内部会形成口腔炎，内分泌和代谢失调将导致高血糖，全身无力导致贫血，而纯红细胞再生也会遇到障碍，得淋巴结病。在肝脏和胰腺方面则容易患乳酸酸中毒和脂肪变性、胰腺炎等病，部分人会有过敏反应，如风疹。不良反应还有导致横纹肌溶解、呼吸音异常/哮鸣，更甚者会脱发，瘙痒，患皮疹等症状。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 相互作用
联合用药的考虑：在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较，发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应更多，在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之，除了治疗后ALT升高的发生率略高之外，拉米夫定100mg每天一次安全性与安慰剂相似。且在这些有ALT升高的病人中，绝大多数是无临床症状的。
最后更新：2023-08-16 23:52:17
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 市场发展
乙肝主要在中国，中国是全球最大的乙肝药物市场，慢性乙肝病毒携带者占全世界的34%左右。中国现阶段有1亿多慢性乙肝病毒携带者，3000多万慢性乙肝患者，目前每年用于乙肝治疗费用超过3000亿元人民币。
在中国，抗乙肝药物主要有中药和西药两大块，在乙肝药的零售市场上，正上演一场中成药和化学药的份额争夺战。中成药占比逐渐萎缩，由2005年的54.8％跌到2007年的41.0％。中成药以保肝护肝类药为主，产品多数以“保肝、护肝、缓慢调理、舒缓平常轻微不适”为主要诉求，其中以护肝片销量占领先，尤以葵花护肝片占据主要市场，哈药六厂、吉林修正和广州奇星居其次。
自上世纪90年代末期，葛兰素史克、百时美施贵宝、诺华等跨国公司纷纷将目光锁定中国市场，进口肝病药物随即进入，并迅速占据了市场主导地位。近几年，国内企业也纷纷加入竞争，市场竞争异常激烈，目前，国产与进口西药已逐渐占据国内抗乙肝药主要市场。
葛兰素史克公司的拉米夫定(商品名贺普丁)是世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似物，于1998年获得美国FDA批准上市。此后，吉利德公司的阿德福韦酯(商品名贺维力)在2002年获批。百时美施贵宝的恩替卡韦(博路定)于2005年获批，诺华的替比夫定(商品名素比伏)在2006年获批上市。
贺普丁1999年进入中国销售，2000年列入国家医保用药，当年销售收入达4亿元。2001年11月，葛兰素史克斥资12亿元在苏州建造全球最大的生产基地，本地化生产贺普丁。然而，时至今日，“贺普丁”受到了新的巨大挑战，因为拉夫定在临床使用过程中被发现存在大量病毒变异、耐药的现象。
面对乙肝药物的巨大市场，拉米夫定的缺陷无疑给别的药物提供分抢市场的机会，百时美施贵宝正是看到了这点，于2005年底将恩替卡韦引入中国。葛兰素史克公司为充分占据优势，迅速引进研发了拉米夫定的替代品———阿德福韦酯（商品名“贺维力”）。
葛兰素史克公司开发阿德福韦（商品名“贺维力”）的原意，正是想补充拉米夫定的不足，以进一步扩大市场，加固自身地位。因为阿德福韦酯的耐药率比拉米夫定低很多，解决了拉米夫定由于耐药率高容易反弹的缺陷。目前国内阿德福韦酯生产厂家有13家，正在申报注册的厂家10多家。恩替卡韦厂家有江苏正大天晴药业、海南中和药业，正在申报注册的厂家约10家。
2007年中国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦所占据的市场份额分别为24.9%、23.7%和15.3%，在2009年市场份额分别为24.2%、30.0%、32.9%。可见核苷类抗病毒药物市场份额在增长，其中，恩替卡韦由于副作用较低，更是厂家主推品种，增长率较其他两个品种大很多。现拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯已占国内治疗乙肝用西药60%以上的份额。
以上两类药物的作用机制各不相同，功效也各有千秋。《2007年美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南》和《2006年慢性乙肝治疗规范》中，均建议将聚乙醇化α-2a干扰素与阿德福韦酯、恩替卡韦列为乙肝的一线治疗药物。而在中国，干扰素与核苷类抗病毒药均已成为治疗乙肝的一线用药。
由于拉米夫定是世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似物，也最早引入中国，独占5年的市场空白期，因此，拉米夫定目前还为治疗乙肝的一线用药，但在使用中发现出现了病毒变异、耐药、病情恶化，停药后病情反弹等现象，后葛兰素史克公司05年推出了阿德福韦酯（贺维力）作为二线用药。同时，美国百时美施贵宝公司于2005年引进了“恩替卡韦”（博路定）抢占其在中国的市场份额。现拉米夫定与阿德福韦酯、恩替卡韦在治疗乙肝中呈“三足鼎立”之势，占据大部分市场份额。鉴于拉米夫定的副作用，现拉米夫定虽为医院的一线用药，但市场增长乏力，增长率不如恩替卡韦和阿德福韦酯迅速。
拉米夫定为目前销量最大的治疗乙肝一线用药，市场保有量较大，但因其病毒变异、耐药性等副作用，其增长乏力，从市场前景上看，已不如恩替卡韦、阿德福韦酯等较大，特别是如当恩替卡韦专利到期（2010.11）后，国内大量仿制药上市，到时，拉米夫定销量会逐年下降，从而影响原料药销量。但从目前来看，本品销量较大，并可在较长一段时间维持低速增长的态势。
最后更新：2023-08-16 23:49:18
(-)-1-[(2R,5S)-2-(羟基甲基)-1,3-氧杂蒂奥纶聚乙烯醇纤维-5-基]胞嘧啶 - 简介
“拉米夫定”于20世纪90年代初在欧洲和北美首次用于治疗艾滋病。20世纪90年代中期，医学专家发现它对乙型肝炎病毒的DNA有抑制作用。
拉米夫定服用一年后大部分乙肝患者会产生耐药。
拉米夫定是一种胞苷类似物，能抑制HIV和乙肝病毒的逆转录酶。拉米夫定在体内三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定对核DNA聚合酶也具有抑制作用。
拉米夫定口服后迅速被吸收，生物利用度达80%以上。一些研究显示其能通过血脑屏障。
最后更新：2024-04-09 01:59:49
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